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转眼年底又到了，大家都在忙着年终盘点、整理账本、立新flag了吧~别的先不说，身体比去年又差了一点，加上今年姑妈生了重病，去医院的次数更多了，在就医过程中也踩了不少坑，根据我自身经验以及医生朋友的专业建议，我就跟大家来分享一波国内就医怎么更便捷吧~
疾病：
动脉粥样硬化
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上海长征医院
海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）是一所集医疗、教学、科研为一体的综合性三级甲等医院。医院前身是1900年德国宝隆博士创办的“宝隆医院”，1930年更名为“国立同济大学附属医院”，1948年更名为“中美医院”；1955年10月，由时任国防部长彭德怀元帅签署命令，成立了“上海急症外科医院”；1958年9月，列编为“海军军医大学第二附属医院”；1966年9月，经上海市批准对外称“上海长征医院”。医院学科门类齐全，设有业务科室47个，临床科室35个，辅诊科室12个，临床教研室20个，有博士授权学科28个，硕士授权学科33个，为临床博士后流动站。医院有10个国家重点学科，4个全军医学研究所，6个全军医学专科技术中心，2个上海市医学领先专业重点学科，2个上海市临床医学中心，是全军实验诊断重点实验室，国家药品临床研究基地，军队药品临床研究基地。医院技术力量雄厚，现有高级职称专业技术人员244名，其中中国工程院院士1名，“国家千人计划”、“长江学者特聘教授”各1名，“国家杰青”3名，在职三级以上教授11名，享受国务院颁发的政府特殊津贴人员47名，6人被总政治部和国家人事部批准为有突出贡献的中青年专家。共40余人获得国家“百千万人才计划”、上海市“百人计划”、“曙光计划”、“科技启明星计划”、“领军人才”。10余人次评为上海市“十大科技精英”、“十大杰出青年”、“十佳医师”、“十佳护师”。7人为总后勤部科技银星、科技新星。11人荣获上海市青年医务人员最高荣誉奖“银蛇奖”。担任国际、国内学术组织重要职务505个。医院具有骨科、神经外科、肾内科、泌尿外科、整形外科、急救科等六大传统优势学科，形成了器官移植、微创治疗、眼眶肿瘤治疗、肿瘤早期诊断与治疗、骨髓瘤及淋巴瘤诊断与治疗、睡眠障碍治疗、糖尿病及骨质疏松治疗、真菌病的诊断与治疗、外科伤病、颈动脉狭窄及大动脉瘤诊治等九大新兴医疗特色。疾病诊治方面的成就和经验获得数十项医疗成果奖，其中军队、上海市重大医疗成果奖30余项。“十一五”以来，先后承担国家、军队、地方大量科研攻关课题，三年获得国家科技进步二等奖2项、国家教育部全国高等院校优秀研究成果科学技术进步二等奖1项、中华医学科技一等奖1项、上海市科技进步一等奖3项、军队医疗成果一等奖2项、上海市医学科技一等奖2项、省部级二等奖11项，还获得了国家、军队、上海市教育研究成果奖5项；获得省部级以上科研项目408项，资助金额1.42亿元，其中国家自然科学基金158项；发表SCI收录论文558篇，其中10分以上6篇，2010年发表SCI收录论文193篇，全国医疗机构第13位，表现不俗论文排名第16位。医院拥有38层现代化病房大楼，楼顶有可起降直升机的停机坪。有医疗仪器设备6500多台（件），其中核磁共振成像仪（MRI）、数字减影血管造影机（DSA）、64排多排螺旋CT、核素扫描仪、彩色多普勒超声仪、碎石机等大型医疗仪器100多台，总价值5亿多元。拥有国际先进的全净化手术室、层流病房和重症监护中心。医院有先进的网络信息系统和远程会诊中心，形成院前急救——院内急救——ICU病房的立体急救和战时急救体系，具有24小时救治大批量伤员能力。全院人员始终履行“姓军为战、姓军为兵”历史使命，牢记“救死扶伤、服务军民”宗旨和“立德惟长、技卓以征”院训，大力弘扬“艰苦奋斗、爱民奉献、团结和谐、勇创一流”的“长征精神”。医院先后被评为全国“双拥模范单位”、“全国医院文化建设先进单位”、上海市卫生系统“医院文化建设十佳单位”；涌现出了“模范军医”吕士才、全国先进典型孔宪涛、肾内科血液透析中心、全国“三八红旗手”、全国“优秀青年卫士”、全国卫生系统“巾帼建功标兵”、全军“优秀共产党员”、总后“学习成才标兵”、上海“十大杰出青年”、“新长征突击手”等一批英模人物和先进集体。
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瘤内免疫疗法临床设计策略|免疫疗法|免疫治疗|标志物|激动剂|肿瘤|细胞
在实体瘤和淋巴瘤患者中，瘤内给药的疗法通常和免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗，有助于克服免疫检查点抑制剂等疗法的耐药性。
瘤内治疗临床反应评估的标准
（一）itRECIST
RECIST(ResponseCriteriaforIntratumoralImmunotherapyinSolidTumors，实体瘤免疫疗法反应标准)作为肿瘤负荷变化的评估标准，自从2000年提出以来，经历了多次修订。
itRECIST是2017年修订的最新版本，其修改基于此前的RECIST1.1和iRECIST，旨在捕获病变水平的数据，以评估涉及IT免疫疗法的临床试验中的注射和非注射反应，并提供迭代的反应评估。
itRECIST的修订重点在于：
能够对局部的注射和非注射病变进行单独的反应评估，而非只考虑全身免疫反应；
对于肿瘤病变在治疗期间可能因肿瘤本身消退、可及性丧失或其他病变生长而发生的实际新病变和/或扩大的病变进行标准化的评估，而非仅旨在排除初始进展为假进展的可能性。
指导新病变和/或扩大病变患者在初始影像学进展后继续治疗的管理。
如何评估注射和非注射损伤反应。JournalofClinicalOncology202038:23,
非注射病变消退是IT免疫治疗反应的标志。这种反应可能受血管化、与注射病灶的邻近性或解剖关系以及淋巴引流的影响。
由免疫疗法引起的非注射性病变消退需要共享免疫原性抗原/表位、DC抗原呈递、充分的抗原呈递机制和免疫应答性TME。
（二）药效学(PD)评估
在与全身ICI联合治疗的情况下，瘤内注射的免疫疗法对全身抗肿瘤免疫的贡献可以通过反应的药效学(PD)评估得知。
PD反应的评估需要基于对注射和非注射病变区域的预处理及治疗后分析，选择可能与应答相关的生物标志物作为终点。
不同的联合疗法在临床试验设计中选择的PD终点也有所不同。即使同一疗法出于不同试验目的，也需要选择不同的PD终点。瘤内给药疗法更需注意到如何寻找更易测量的等价终点。例如：
EurJCancer.2021Nov;157:493510.
评估反应的生物标志物选择受单个IT制剂的MOA影响，其中可能包括对靶点或其下游效应物的调节。
免疫激动剂药物：TLR、STING和RIGI途径汇聚在相同的下游效应子上(IFN调节因子和核因子kappa轻链增强子)，因此通常选择I型IFN的分泌作为标志物。
细胞系、肿瘤组织和外周血中研究的其他生物标志物：负责T细胞招募的趋化因子，如CXC基程趋化因子配体10、Janus激酶/信号转换器和转录激活因子。
溶瘤病毒：免疫原性细胞死亡指标(如钙网蛋白、热休克蛋白和高迁移率基盒1蛋白)、I型IFN产生、PDL1上调、转基因表达和病毒复制。
（三）预测性生物标志物
转化研究设计优先考虑试验的目标、血液和组织的可获得性、可行性和成本限制。评估和调控途径相关的生物标志物可能预测对IT免疫治疗的反应。
PDL1表达、肿瘤突变负担(TMB)或微卫星不稳定状态：筛选最有可能受益于IT免疫治疗剂的患者。
树突状细胞或肿瘤浸润淋巴细胞和T细胞炎症基因表达谱：对IT免疫治疗药物反应的预测。
外周血与TMEPD反应的相关性：为IT免疫治疗的最佳方案提供参考。
肿瘤RNA基因表达评估，用于免疫激活和细胞因子评估。
肿瘤组织DNA评价，用于TMB和肿瘤免疫原性的评价。
肿瘤PDL1在肿瘤和免疫细胞上的表达：用于基线和治疗中的比较。
IT免疫治疗的临床试验设计
试验设计趋势：
在IT免疫治疗临床开发的后期，可能会评估包括ICI和第三种药物(如化疗)在内的三联疗法。
在IT单一治疗组的剂量清除后，联合治疗组应交错增加剂量。
IT制剂的安全性评价包括确定与研究药物相关的剂量限制毒性、严重AE、临床相关事件和新兴分类效应数据。
最大耐受剂量或最大给药剂量寻找方法：
3+3设计更适合早期剂量递增试验，所需样本较小，但风险较高，精确度不足；
改良毒性概率区间法(mTPI)更加灵活。
扩大试验队列的考虑因素：
新临床试验数据；
注射肿瘤类型的可行性：皮肤和皮下病变更易接触且更安全，通常作为首选给药部位，确定安全性后再进行更深层瘤内给药。
肿瘤类型的免疫概况；
未满足的医疗需求；
成本/效益比分析；
市场/商业考虑：第一波扩展队列分析应该有3到5个肿瘤指征，以平衡风险和潜在收益。
给药剂量和频率的选择：
主要依赖早期试验的PK和PD模型数据。IT免疫治疗PK分析的注意事项包括：
生物利用度：给药浓度与体积、肿瘤大小与注射量的比例、药物局部代谢、肿瘤血管影响、肿瘤间质压力以及靶点在瘤内的表达情况。
给药频率：半衰期、PK反应起效时间、生物标志物是否需要持续激发T细胞等。
WwW.iI35。com数据表明，频繁给药（如每周注射）在治疗周期初期是有益的。
最佳剂量：STING激动剂和TLR激动剂的临床前模型中观察到钟形剂量反应曲线。钟形剂量反应曲线可能归因于高剂量免疫激动剂对T细胞的影响和抑制性细胞因子升高的潜在负反馈。
例如：在SD101+派姆单抗的Ib期研究中，在低剂量1mg到4mg范围内观察到明显的剂量反应关系，但在高剂量4mg和8mg之间差别较小。
转化型研究实验设计
标本采集和测量的标准化是开发IT免疫治疗有效的生物标志物测定的必要条件。
活检收集的时间：
受到TME中的免疫激活的影响，这取决于疗法、肿瘤突变和宿主免疫等多重因素。
注射性和非注射性病变的理想活检采集时间应包括在筛查期间或第1个周期的第1天时进行预处理。
对肿瘤组织进行治疗分析的最佳时间是在前两到三个治疗周期内。
一般四周内即可观察到PD1/PDL1抗体单药或联合治疗的效果与临床反应的相关性。
该时间内活检可以评估到：
I型IFN相关和先天免疫改变情况；
血液中的连续生物标志物分析，以评估系统免疫的动态反应。应来自预处理和至少35个治疗后样本；
同步采血和肿瘤组织活检可以将全身免疫效应与局部肿瘤反应联系起来；
循环肿瘤DNA(ctDNA)应答水平，用于提前监测和评估患者临床反应和疾病负担。
小结
瘤内免疫疗法的临床设计策略可总结为:
安全性的确认;
确定注射的建议剂量和给药时间表;
确认注射和非注射性病变的迭代评估(用itRECIST)；
用RECIST法测定总体响应；
生物标志物的鉴定和验证；
根据病灶注射的安全性和可及性选择患者。
未来IT免疫治疗的生物标志物研究包括：
评估DC亚群的分化；
肿瘤克隆进化；
注射和非注射病变中的T细胞肿瘤抗原一致性；
浸润淋巴细胞的免疫组化；
检查肿瘤免疫环境实时调节的影像学研究；
肿瘤新表位和IT免疫治疗之间的分子联系；
ctDNA等系统性疗效标记物的开发。
参考文献：
1.YuanJ,KhilnaniA,BrodyJ,AndtbackaRHI,HuLieskovanS,LukeJJ,DiabA,MarabelleA,SnyderA,CaoZA,HodiFS.CurrentstrategiesforintratumouralimmunotherapyBeyondimmunecheckpointinhibition.EurJCancer.2021Nov;157:493510.doi:10.1016/j.ejca.2021.08.004.Epub2021Sep21.PMID:.
2.GregoryV.Goldmacher,AnuradhaD.Khilnani,RobertH.I.Andtbacka,JasonJ.Luke,F.StephenHodi,AurelienMarabelle,KevinHarrington,AndreaPerrone,ArchieTse,DavidC.Madoff,andLawrenceH.SchwartzJournalofClinicalOncology202038:23,
WwW.iI35。com3.RibasA,DummerR,PuzanovI,etl.OncolyticVirotherapyPromotesIntratumoralTCellInfiltrationandImprovesAntiPD1Immunotherapy.Cell.2017Sep7;170(6):.e10.doi:10.1016/j.cell.2017.08.027.Erratumin:Cell.2018Aug9;174(4):.PMID:;PMCID:PMC.
来源：闲谈Immunology
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